Glia︱肖岚/叶剑/梅峰课题组揭示新生髓鞘生成不足是引起早期糖尿病视觉功能障碍的重要因素

撰文︱吴昊芊

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

糖尿病已成为这个时代最严重和最常见的慢性疾病之一，其眼部并发症主要表现为高度特异性的神经病变与视网膜血管病变，是导致成年人视力丧失的主要原因之一[1]。糖尿病视神经病变早于视网膜病变出现，被认为是引起早期糖尿病视觉障碍的关键性因素[2]。视神经发源于视网膜的神经节细胞层，主要终止于大脑皮层17区的第4层，其成年后高度髓鞘化。视神经的髓鞘是少突胶质细胞（Oligodendrocyte，OL）的突起反复包绕神经轴突形成的同心圆状多层细胞膜结构，不仅能够保证神经冲动的快速、准确传递，同时也能为视神经轴突提供能量支持等。OL是由少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte precursor cell，OPC）分化而来，最近的研究表明成年动物视神经中OPC分化和髓鞘形成持续存在[3, 4]。那么在早期糖尿病病程中髓鞘形成有何变化？成年后髓鞘的动态更迭是否参与了早期糖尿病视觉障碍的发生发展？是否有成为治疗靶点的可能？以上问题仍需进一步研究。

2023年1月20日，陆军军医大学肖岚教授团队联合叶剑教授团队、梅峰教授团队合作在Glia上发表了题为“Deficient deposition of new myelin impairs adult optic nerve function in a murine model of diabetes”的研究论文。该论文揭示了成年后OPC分化障碍导致的新生髓鞘不足是造成早期糖尿病视觉障碍的重要原因，提示促进新生髓鞘生成可能成为有效的治疗策略。

髓鞘通过确保动作电位传播、调节离子环境和供应能量需求来保障视网膜神经节细胞轴突的正常生理作用[5]。为了验证髓鞘与早期糖尿病视觉障碍的直接联系，作者对急性分离的糖尿病小鼠视神经组织进行RNA测序，首次发现糖尿病组的髓鞘细胞成分富集较对照组明显下调。作者通过透射电镜和郎飞氏结标记物Caspr/Nav1.6染色，再次证实了糖尿病小鼠视神经中髓鞘的病理性改变（图1）。

图1 糖尿病小鼠视神经髓鞘的异常改变。

（图源：H.Wu, et al., Glia,2023）

为了解析糖尿病小鼠髓鞘发生以上病理改变的机制，作者通过少突胶质谱系细胞荧光染色和OL分化相关转录因子检测发现，糖尿病小鼠视神经中成熟OL数量显著减少且呈现出分化受阻的状态。作者进一步分析RNA测序的数据发现，糖尿病小鼠视神经OPC中Notch信号通路被明显抑制，OPC特异的非经典Notch信号通路下游基因Dtx3l与Dtx4表达显著降低，印证了糖尿病小鼠视神经中少突胶质细胞分化受到抑制（图2）。

图2 糖尿病小鼠视神经中少突胶质细胞的分化被抑制。

（图源：H.Wu, et al., Glia,2023）

虽然成年小鼠视神经髓鞘化程度高达85~90%，但视神经中OPC仍持续分化为新的成熟OL以形成髓鞘，表明成年后视神经的髓鞘更迭（Myelin turnover）持续存在[3]。作者利用NG2-CreERt; Tau-mGFP小鼠构建糖尿病模型，进一步探索早期糖尿病病程中的髓鞘动态变化。在造模前tamoxifen诱导，28天后糖尿病小鼠视神经中新生髓鞘生成（New myelin deposition）数量明显少于对照组。那么这部分减少的新生髓鞘是否与病程中视觉障碍直接相关呢？为了回答这个问题，作者利用NG2-CreERt; Tau-mGFP; Olig2^fl/fl条件敲基因小鼠来检测视觉指标。因为Olig2是OPC分化和髓鞘形成的关键分子，通过诱导敲除OPC的转录因子Olig2，可以模拟糖尿病过程中髓鞘形成减少的情况。作者发现，条件敲除组小鼠视觉功能（F-VEP）较对照组明显下降。以上结果提示，新生髓鞘生成不足是导致早期糖尿病视觉障碍的重要原因（图3）。

图3 对成年小鼠视觉功能维持至关重要的新生髓鞘在糖尿病小鼠视神经中生成减少

（图源：H.Wu, et al., Glia,2023）

作者采用促少突胶质细胞分化药物氯马斯汀（Clemastine）治疗糖尿病小鼠，免疫荧光染色结果显示小鼠视神经中成熟少突胶质细胞数量较对照组明显增多，新生髓鞘数量显著增加。作者通过视觉功能（F-VEP）检测，进一步证明促进少突胶质细胞分化，能够明显改善糖尿病小鼠的视觉功能（图4）。

图4 促髓鞘形成药物治疗能够改善糖尿病小鼠视觉功能

（图源：H.Wu, et al., Glia,2023）

图5工作总结图：视神经新生髓鞘生成不足导致早期糖尿病视觉障碍

（图源：H.Wu, et al., Glia,2023）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究应用RNA测序明确了糖尿病小鼠视觉障碍与视神经髓鞘病理性变化的直接联系，而病程中少突胶质细胞分化障碍是导致髓鞘病理性变化的主要原因。通过新生髓鞘荧光报告小鼠及Olig2条件敲除小鼠相关实验，研究进一步证实视神经新生髓鞘生成障碍是导致早期糖尿病视觉功能障碍的重要原因，而促少突胶质细胞分化药物可挽救视觉功能障碍，为治疗早期糖尿病视觉障碍提供了新的理论基础与靶点（图5）。但由于髓鞘的更迭包括已存在髓鞘的丢失和新生髓鞘的形成，而该研究对已存在髓鞘的丢失还缺乏明晰的实验数据，今后的研究可进一步探索糖尿病病程中髓鞘更迭更详细的证据。

原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/glia.24341
陆军军医大学博士生吴昊芊与重庆医科大学生理学教研室副研究员陈显军为本文共同第一作者。陆军军医大学梅峰教授、叶剑教授与肖岚教授（Lead Contact）为本文共同通讯作者。

通讯作者：肖岚（左），叶剑（中），梅峰（右）

（照片提供自：肖岚/叶剑/梅峰团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

肖岚：教授，博士生导师，陆军军医大学组织胚胎学教研室主任。国家科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目首席科学家，重庆市科技创新领军人才。研究方向聚焦中枢神经髓鞘发育与再生，以及精神疾病的髓鞘生物学机制。主持科技部脑计划项目、自然科学基金面上项目等多项课题，以通讯/共同通讯作者在Neuron、Mol Psychiatry、J Neurosci等杂志发表SCI论文30余篇。
叶剑：主任医师，教授，博士研究生导师，陆军军医大学大坪医院眼科教授。重庆市眼部疾病临床医学研究中心主任，中华医学会眼科学分会常务委员，全军眼科学会主任委员，中国医师协会眼科分会常务委员，重庆市医学会眼科学分会主任委员。获国家及军队、省部级科研项目10余项。发表SCI论文67篇。
梅峰：教授、博土生导师，陆军军医大学基础医学院组织胚胎学教研室副主任，教育部“青年长江学者”。研究方向为少突胶质细胞发育和髓鞘功能，重点关注髓鞘脑功能的调节作用。获得科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、重庆市杰出青年基金等项目10余项，近五年来以通讯作者在Nature Neuroscience，Neuron（2篇），J Neurosci, GLIA 等神经科学杂志发表论文15篇。兼任中国神经科学会胶质细胞分会秘书长、重庆市解剖学会副秘书长，重庆市高校“类脑与智能重点实验室”负责人，重庆市高校“胶质细胞与脑功能可塑性”创新团队负责人。


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参考文献（上下滑动查看）  

1. Sun H, et al. (2022) IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes research and clinical practice 183:109119.2. Hua R, et al. (2019) Diabetic Optic Neuropathy and Its Risk Factors in Chinese Patients With Diabetic Retinopathy. Investigative ophthalmology & visual science 60(10):3514-3519.3. Young KM, et al. (2013) Oligodendrocyte dynamics in the healthy adult CNS: evidence for myelin remodeling. Neuron 77(5):873-885.4. Hughes EG, Orthmann-Murphy JL, Langseth AJ, & Bergles DE (2018) Myelin remodeling through experience-dependent oligodendrogenesis in the adult somatosensory cortex. Nature neuroscience 21(5):696-706.5. Saab AS & Nave KA (2017) Myelin dynamics: protecting and shaping neuronal functions. Current opinion in neurobiology 47:104-112.

本文完